Главная > Разное > Математика в биологии и медицине
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

Глава 10. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ СЦЕПЛЕНИЕ И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

10.1. ВВЕДЕНИЕ

Многие явления, связанные с биологической наследственностью, привлекали внимание человека с незапамятных времен, однако реальная основа для научного исследования этих явлений возникла лишь во второй половине XIX в., когда появилась работа Грегора Менделя, проведенная на садовом горохе. Выводы Менделя впервые были опубликованы в 1866 г.; по существу он предложил атомистическую модель наследственности, согласно которой единицы, обусловливающие наследственные признаки, передаются без изменения от поколения к поколению. Впоследствии на основе совершенно элементарных комбинаторных соображений были выведены закон расщепления и закон независимого распределения генов. Поскольку все это, во всяком случае на начальных этапах, не требовало никакой сложной математики, интересно поразмыслить, почему подобные идеи не возникли у какого-нибудь смелого мыслителя много веков назад. Возможно, это объясняется тем, что всякая новая теоретическая концепция получает прочную основу лишь в том случае, если она наглядно подтверждается экспериментально наблюдаемыми фактами. В разд. 3.2 мы уже обращали внимание на опасность широких теоретических построений, которые невозможно надлежащим образом проверить. Разумеется, теперь мы знаем, что идеи Менделя были в основе своей верны. Однако они не смогли привлечь к себе должного внимания при его жизни, так как среди известных в то время биологических механизмов не было ни одного, которому бы они соответствовали. Лишь после того как в 80-е и 90-е годы прошлого столетия были достигнуты значительные успехи в области цитологии, настало время для вторичного открытия законов Менделя. Это произошло в 1900 г., и с тех пор наука о наследственности развивается бурно и непрерывно.

Современная генетика, несомненно, является областью биологии с наиболее сильно развитой математической основой. Генетические исследования имеют широкий диапазон — от изучения макроскопических явлений на уровне популяции, в частности естественного отбора и эволюции, до изучения субмикроскопического мира на уровне молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Математические модели можно построить для всех уровней исследования, и между моделями, используемыми на различных уровнях, уже существует довольно большая связь, хотя еще и не столь полная, как хотелось бы. В предыдущей главе, посвященной теории эпидемий, мы видели, что в этой области наметились лишь первые шаги в установлении связи между тонкой структурой и явлениями, протекающими в популяции. В генетике дело обстоит значительно лучше. Из обширной области математической генетики мы кратко обсудим здесь интерпретацию результатов экспериментальных исследований генетического сцепления и попытки объяснения макроскопических явлений с помощью моделей, описывающих микроскопическую (хотя и не молекулярную) структуру хромосом. Все эти вопросы более подробно рассматриваются в другой книге автора [7], в которой читатель может найти интересующие его детали.

Прежде всего нам, по-видимому, следует рассмотреть некоторые основные понятия генетики. Они изложены здесь в упрощенной форме, с тем чтобы ясно показать, в каком направлении нужно делать первые шаги для построения соответствующих математических моделей. На более высоком уровне возможно создание моделей, которые гораздо ближе к реальным биологическим явлениям.

Основная концепция генетики состоит в том, что наследственность по существу обусловлена очень малыми материальными частицами, называемыми генами, которые передаются от одного поколения к другому более или менее неизменными и обусловливают реально наблюдаемые наследственные признаки. Обычно гены встречаются парами, и у любого данного вида имеется большое число характерных для него пар генов. Допустим, что гены определенной пары встречаются в двух различных формах, или аллелях, Индивидуумы, несущие пару АА или пару называются гомозиготными по рассматриваемым генам, а индивидуумы, несущие пару , — гетерозиготными. Если рассматривать только одну пару аллелей, то возможны три разные генетические конституции, или три разных генотипа: . Реальное же проявление, или фенотип, зависит от характера действия генов. Если ген А — доминантный, а ген а — рецессивный, то возможны лишь два альтернативных признака: признак а, обусловленный парой и признак А, обусловленный парами АА или . В данном случае генотипы АА и Аа фенотипически неразличимы, но их удается различить с помощью экспериментов по скрещиванию. Иногда явлениё доминантности и рецессивности отсутствует, как в случае группы крови MN у человека. В данном случае имеются три генотипа: ММ, MN и NN, каждый из которых соответствует определенному, отличному от других фенотипу.

Во всех обычных (соматических) клетках взрослого организма присутствуют оба гена данной пары, тогда как половые клетки, или гаметы, содержат только по одному случайным образом отобранному представителю каждой пары. Если ген встречается в виде двух различных аллелей А и а, то возможны два типа яйцеклеток и сперматозоидов — с аллелем А и с аллелем а. Если же взрослый индивидуум является гомозиготным, он может производить гаметы только одного типа. Так, при генотипе АА возможны только гаметы А, а при генотипе — только гаметы а. Однако гетерозиготный индивидуум с генотипом А а производит и гаметы А, и гаметы а, причем примерно в одинаковых количествах. Пары аллелей восстанавливаются при оплодотворении в результате соединения отдельных генов, находящихся в яйцеклетке и сперматозоиде.

После этих предварительных замечаний можно изложить первый закон Менделя, или, как его теперь называют, закон расщепления. Наблюдаемые признаки контролируются парами генов, которые разделяются, или расщепляются, при образовании гамет и воссоединяются в следующем поколении. Таким образом, при расщеплении происходит перетасовка генов, имевшихся у родительских особей, и перераспределение их у потомков. Сами признаки также в известной мере расщепляются, что частично зависит от доминантности или рецессивности генов, а частично — от реальных генотипов родительских особей. Рассмотрим скрещивание между двумя гибридами с генотипами Каждый из них производит гаметы А и а в одинаковых количествах. Вероятность того, что оплодотворенная яйцеклетка получит ген А по женской линии, равна , и вероятность того, что она получит ген А по мужской линии, также равна . Таким образом, вероятность того, что потомство будет относиться к генотипу АА, равна . Аналогичным образом вероятность появления генотипа также равна . Далее, ген А может быть получен по женской, а ген а — по мужской линии, и наоборот. Таким образом, вероятность появления генотипа А а равна . Итак, ожидаемое соотношение генотипов составит Если ген А доминирует над геном а, то генотипы АА и неразличимы и имеют фенотип А. Поэтому можно ожидать, что фенотипы А и а будут встречаться в соотношении 3:1. Существует несколько других типов скрещивания, в частности возвратное скрещивание при котором соотношение фенотипов А и а будет равно . В каждом случае соотношение фенотипов при расщеплении можно найти простым комбинаторным методом, как это показано выше для скрещивания между гибридами.

До сих пор мы рассматривали элементарный случай только одной пары генов. Однако гораздо больший интерес представляет изучение поведения одновременно двух пар генов или большего их числа.

Второй закон Менделя, или закон независимого распределения, гласит, что при одновременном расщеплении двух или большего числа пар генов каждая пара расщепляется независимо от других. Оказалось, что из этого закона имеются некоторые очень важные исключения, но в тех случаях, когда он действует, можно объяснить совместное расщепление следующим образом. Рассмотрим две пары генов А, а и В, b. Чего можно ожидать при дигибридном скрещивании Очевидно, что каждая родительская особь производит гаметы четырех типов — — в равных количествах. Следовательно, любая гамета от каждой родительской особи может участвовать в 16 комбинациях, однако не все эти комбинации действительно различны. Исследование их показывает, что только 9 комбинаций из 16 отличаются друг от друга. Более того, если гены А и В доминантны относительно генов а и b соответственно, то возможны только четыре класса фенотипов — АВ, АЬ, Легко найти, что соответствующее соотношение при расщеплении составляет

Исключения из второго закона Менделя возникают вследствие того, что гены расположены в линейном порядке в микроскопических структурах, называемых хромосомами. Обычно хромосомы располагаются в клетках организма гомологичными парами, причем общее число пар для данного вида постоянно. Каждая пара генов занимает определенное место, или локус, в определенной хромосоме. Различные хромосомы распределяются независимо друг от друга; гены, лежащие в разных хромосомах, также распределяются независимо друг от друга. Однако те пары генов, локусы которых лежат в одних и тех же хромосомах, связаны друг с другом, причем эта связь не абсолютная, а зависит от расстояния между локусами. Это явление называется сцеплением генов.

Рассмотрим образование индивидуума, гетерозиготного по двум парам аллелей причем соответствующие два локуса сцеплены. Здесь имеются только две гомологичные хромосомы, по одной от каждой из родительских особей. Если одна хромосома содержит гены другая — гены а , то генотип можно обозначить как , где косая черта разделяет две хромосомы. При этом говорят, что скрещивание находится в фазе сцепления. Возможен другой случай, когда гены лежат в различных гомологичных хромосомах, т. е. случай . Такое скрещивание находится в фазе отталкивания. Причина того, что обычно сцепление не является полным, состоит в следующем.

При образовании гамет происходит обмен генетическим материалом между сблизившимися (конъюгировавшими) гомологичными хромосомами, в которых гомологичные локусы расположены в одинаковой последовательности.

Точнее, происходит разрыв хромосом, после чего, обменявшись участками, хромосомы вновь воссоединяются. Этот процесс обмена называют также кроссинговером. Так, если одна из родительских особей имеет генотип то гаметы АВ и образуются при четном числе точек обмена между двумя локусами, а гаметы АЪ и — при нечетном числе таких точек. В последнем случае возникают типы хромосом, или рекомбинанты, которых нет у родительских особей. Если доля рекомбинантных хромосом, или частота рекомбинаций, равна у, то очевидно, что четыре типа гамет должны появиться в следующем соотношении: . Если одна из родительских особей несет сцепленные доминантные аллели а другая — сцепленные рецессивные аллели (у последней все гаметы будут независимо от того, имел ли место кроссинговер), то потомство будет распределяться по классам фенотипов АВ, АЬ, точно в таком же соотношении. Теперь можно оценить частоту рекомбинаций непосредственно по соотношению типов рекомбинантов у потомства. Заметим, что если у гетерозиготной родительской особи эти факторы находятся в фазе отталкивания, то частота рекомбинаций будет измеряться по частоте родительских (а не рекомбинантных) фенотипов в потомстве.

Очевидно, что если , то наблюдается независимое расщепление, или отсутствие сцепления (если не считать того, что значения, близкие к , возможны также для локусов, лежащих в одной хромосоме, но на большом расстоянии друг от друга). Частота обменов между двумя локусами служит показателем расстояния между ними: она мала, если локусы расположены близко друг к другу, и велика, если локусы удалены друг от друга. Удобно определять расстояние на хромосомной карте между любыми двумя локусами как среднее число точек обмена, находящихся на данном участке хромосомы. Это расстояние подчиняется закону аддитивности, даже если распределение точек обмена вдоль хромосомы не является случайным. Отклонение от чисто случайного распределения называется интерференцией. Так как расстояние на хромосомной карте равно среднему числу точек обмена, а частота рекомбинаций — частоте появления нечетного числа точек обмена, то ясно, что расстояния на хромосомных картах в отличие от частоты рекомбинаций нельзя наблюдать непосредственно. В отсутствие интерференции между расстоянием на хромосомной карте и частотой рекомбинаций существует простое соотношение, однако при многих типах интерференции это соотношение оказывается более тонким, что требует введения специальных метрик, объясняющих как явление интерференции, так и рекомбинацию.

В одном очень важном аспекте приведенное здесь описание кроссинговера чрезмерно упрощено. Рассматривая обмен генетическим материалом только между двумя гомологичными хромосомами, мы подразумеваем модель двух нитей. На самом же деле каждая хромосома продольно расщепляется на две хроматиды, которые остаются связанными лишь в одном специфическом локусе при помощи структуры, называемой центромерой. Таким образом, нам следовало бы рассматривать модель четырех нитей, в которой кроссинговер проходит между хроматидами различных хромосом гомологичной пары. Можно показать, что при элементарном рассмотрении, без учета интерференции, модель двух нитей вполне удовлетворительна; если же рассматривается интерференция, то следует обратиться к модели четырех нитей.

Хотя мы допускаем, что определенные выше расстояния на хромосомных картах в известной мере отражают реальные физические расстояния между локусами, однако это соответствие нельзя считать абсолютным, поскольку хромосомы могут иметь различную способность к кроссинговеру. Тем не менее построение хромосомных карт служит одним из очень важных способов топографического описания генетического материала; кроме того, при этом становится возможным математический анализ и формулировка гипотез, которые можно проверить экспериментально. Экспериментальная проверка сопряжена со многими трудностями, так как в большинстве случаев гены и локусы невозможно наблюдать непосредственно. Проверка гипотез по большей части основана на выявлении их внутренней логичности и возможности использовать их для точного предсказания, хотя в некоторых случаях возможны приближенные сравнения между длиной генетической карты целых хромосом и наблюдаемыми физическими расстояниями, как, например, в случае плодовой мушки Drosophila melanogaster.

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление