Главная > Разное > Математика в биологии и медицине
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

10.4. ПРОСТЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

Изучив некоторые проблемы, связанные с оценкой общей частоты рекомбинаций или частоты некоторых видов рекомбинаций (например, рекомбинаций на одном участке хромосомы при отсутствии рекомбинаций на соседнем участке), обратимся теперь к интерпретации этих результатов, исходя из линейного расположения генов на хромосомной карте (см. разд. 10.1, а также [7] гл. 8 и 9). Прежде всего допустим, что рекомбинации на неперекрывающихся участках хромосомы происходят независимо, т. е. что интерференция отсутствует. Рассмотрим, как и в разд. 10.2, три локуса, истинным порядком следования которых является порядок АВС, и допустим, что частоты рекомбинаций между локусами А и В, В и С, А и С равны соответственно . Мы уже применяли формулу Троу (10.4)

(10.24)

однако для удобства приводим ее снова.

Чисто математический вывод аддитивной хромосомной карты можно выполнить следующим образом. Формулу (10.24) можно переписать в виде

(10.25)

Поскольку это выражение представляет собой произведение, то, логарифмируя, получаем сумму. Определим функцию следующим образом:

(10.26)

После обратного преобразования получаем

(10.27)

Постоянный множитель —1/2 в правой части формулы (10.26) выбран для удобства, чтобы сделать х и у одинаковыми при малой частоте рекомбинаций. Переходя к функции которую можно рассматривать как расстояние на хромосомной карте, формулу (10.24) можно заменить простой суммой:

(10.28)

Обобщение на случай любого числа смежных участков очевидно и осуществляется элементарно.

Обосновать преобразования (10.26) и (10.27) можно также и иначе, рассматривая основные биологические данные. При нашем упрощающем допущении, согласно которому точки обмена распределены вдоль хромосомы случайным образом (во всяком случае, если используется некоторая подходящая шкала измерений), вероятность того, что между локусами, удаленными друг от друга на расстояние находится ровно таких точек, определяется законом Пуассона:

(10.29)

Частота рекомбинаций между этими двумя локусами равна вероятности появления нечетного числа точек обмена. Выражение

приводящее к формуле (10.27), называется формулой Холдейна. Обычно расстояние между локусами измеряется в морганидах (по имени Т. Моргана) или в сантиморганидах, обозначаемых . Расстояние между двумя локусами считается равным одной морганиде, если среднее число точек обмена между ними равно единице.

Хотя описанные здесь результаты, полученные при допущении об отсутствии интерференции, удобны в качестве первого приближения, на практике обычно необходима более реалистичная модель. При анализе достаточно обширных данных обычно обнаруживается, что рекомбинации на смежных участках не являются независимыми; более того, неслучайность в кроссинговере хромосом можно наблюдать и цитологически. Связь между рекомбинациями на смежных участках проще всего измерять частотой двойного кроссинговера. Пусть частота рекомбинаций одновременно на участках АВ и ВС равна . Если рекомбинации на участке АВ не зависят от рекомбинаций на участке ВС, то При наличии положительной интерференции, означающей, что появление одной точки обмена препятствует образованию другой точки обмена в непосредственной близости от первой, частота двойного кроссинговера уменьшается, т. е.

Используя выражение (10.11) и учтя, что находим путем простых вероятностных рассуждений следующее соотношение:

(10.30)

(определение величин давалось в разд. 10.3). Введя обозначение

(10.31)

(величина С носит название коинциденции), соотношение (10.30) можно записать в виде

(10.32)

Это выражение является обобщением формулы Троу.

Для того чтобы продвинуться дальше, примем соответствующие допущения о коинциденции С. Известно, например, что у плодовой мушки Drosophila коинциденция изменяется от одной хромосомы к другой и зависит от длины и положения рассматриваемых участков. Удобно несколько конкретизировать наши рассуждения следующим образом. Положим в формуле другими словами, будем рассматривать некоторый участок длиной и примыкающий к нему очень короткий участок длиной После подстановки этих значений в формулу (10.32) получаем

(10.33)

где — краевая (marginal) коинциденция для участка с частотой рекомбинации у и примыкающего к нему короткого участка. В пределе соотношение (10.33) принимает вид

(10.34)

Если функция задана, то из формулы (10.34) путем интегрирования можно получить соответствующую отображающую функцию. Согласно Козамби, вид функции устанавливается на основании следующих рассуждений. При достаточно длинных участках интерференция должна исчезнуть, т. е. при , а для очень коротких смежных участков вполне возможно, что при . Простейшей функцией с такими свойствами является . В этом частном случае дифференциальное уравнение (10.34) принимает вид

(10.35)

После интегрирования получаем

Из формулы (10.36) легко выводится правило сложения частот рекомбинаций:

(10.37)

Отметим, что это выражение поразительно напоминает правило сложения скоростей в специальной теории относительности.

Отображающая функция Козамби действительно правильно описывает законы рекомбинации и учитывает явления интерференции у целого ряда организмов, в том числе у плодовой мушки Drosophila, душистого горошка, риса и домовой мыши. Рассмотрим применение этой функции на примере данных, полученных М. Уоллес в опытах со сбалансированным тригибридным возвратным скрещиванием для трех локусов расположенных на пятой хромосоме домовой мыши (табл. 17). Предполагалось, что в данных, приведенных в табл. 17, влияние дифференциальной жизнеспособности в основном исключено.

Таблица 17. Анализ на сцепление трех локусов у домовой мыши методом тригибридного возвратного скрещивания

В этой таблице приведены также математические ожидания, причем необходимо иметь в виду, что можно выразить через если принимается правило Козамби. Действительно, используя соотношения (10.30) и (10.37), все математические ожидания можно выразить как функции двух параметров

Методом максимального правдоподобия находятся следующие оценки: для для ; соответствующие расстояния на хромосомной карте равны 29,9 и 25,8 сМ. Так как мы имеем три степени свободы, одна степень свободы используется для проверки согласия. Такая проверка дала вполне удовлетворительное значение критерия равное 2,79.

Отображающая функция Козамби вполне пригодна для некоторого ограниченного класса ситуаций, однако она носит слишком эмпирический характер и не может быть полезной в общем случае. Например, она предполагает наличие определенной фиксированной величины интерференции и может быть справедлива только для определенных участков хромосомы. Кроме того, она не учитывает роли расстояния относительно центромеры. И наконец, эта функция вообще не учитывает множественных рекомбинаций на длинных участках хромосомы. Очевидно, что необходимо найти какой-то другой, более общий подход, для чего нужно рассмотреть весь процесс обмена с самого начала. Об этом и пойдет речь в следующем разделе.

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление